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引言

藥品及食品制造業、生化及細菌培養等,為了提高產品質量及可靠性,均需要一種特殊的無菌生產環境一潔凈室。而微粒和微生物是生產潔凈室環境控制的主要對象。伴隨著FDA和EUGMP在國內影響力的擴大以及國內新版GMP的推出,制藥企業潔凈區環境的動態監測,特別是懸浮粒子的動態監測成為藥企必須跨越的門檻。因此,在線懸浮粒子監測系統的良好運行變得極為重要。

本文主要闡述制藥潔凈室灌裝間在線懸浮粒子監測數據出現異常的可能原因,并提出了相應的解決方法。

1懸浮粒子監測系統原理

由外部真空源提供真空動力,真空管路中的真空度達到-40.7kPa（-12in汞柱）時,通過傳感器的流量可穩定在28.3L/min（1ft³/min）。工作時,氣流一直通過粒子傳感器,從而不間斷地進行粒子測量、計數。當達到所設定的采樣間隔時間（一般設定為1min）時,粒子傳感器會將這段時間中的粒子數量進行分類累計,將產生的粒子數值直接傳輸給監測電腦進行存儲,并顯示在監測界面上。當下一次達到采樣間隔時間時,新產生的數據會替代原有數據顯示在監測電腦界面上。懸浮粒子監測系統原理如圖1所示。

2懸浮粒子監測數據異常

懸浮粒子監測數據異常的一般表現形式為:（1）在灌裝間靜態或動態粒子監測過程中連續性地出現粒子（甚至連續出現大量超標粒子）,在一段時間后又恢復正常:（2）監測點長期粒子數為零,背離此監測點粒子狀態趨勢。

由于在一個長期穩定并經過驗證的潔凈環境中第二種異常情況比較少見,本文主要針對第一種異常情況進行分析處理。

2.1粒子計數器

作為粒子監測系統中的主要部件,粒子計數器承載著潔凈環境中懸浮粒子情況監測的任務。其工作原理為:采樣空氣氣流經過粒子傳感器時,粒子傳感器發射出的激光照射氣流,若氣流中存在顆粒,顆粒會對激光產生反射,反射光經過光學鏡面收集后轉換為電信號,粒子傳感器通過接收到的電信號計算粒子大小和粒子數量。

懸浮粒子計數器工作原理如圖2所示。

圖2懸浮粒子計數器工作原理

當粒子監測數據出現異常后,可以通過以下幾個方法來判斷:

（1）安裝零過濾器法:將零過濾器置于采樣頭上端進行檢測。若數據減小甚至為零,則為環境因素,應考慮人為操作、高效層流等其他原因:若數據仍然很大,則為粒子計數器或等動力采樣器原因。

（2）計數器更換法:將粒子監測正常的粒子計數器更換至粒子監測異常的點位進行檢測。若數據減小甚至為零,則為粒子計數器因素:若數據仍然很大,應考慮人為操作、高效層流、等動力采樣器等其他原因（做測量或調換測試時,務必保證現場環境良好,避免測試設備再次受到污染）。

2.2等動力采樣器

等動力采樣器主要由采樣頭（安裝于粒子監測點上方25～30cm）和采樣管路組成,用于采集一定量的潔凈環境空氣,輸送至粒子計數器進行粒子檢測。

在實際使用過程中,往往現場安裝采用不銹鋼采樣頭,再用軟管連接至粒子計數器上,且軟管連接較長,走向處于水平位置。長期使用或操作不當（在潔凈衛生時消毒液進入管路）均會導致管路內積塵,最終導致懸浮粒子監測數據失真。

對于等動力采樣器引起的粒子監測數據異常,可在更換為粒子監測正常的粒子計數器后,在靠近此監測點采樣頭處安裝一個離線粒子計數器進行檢測。抖動在線監測點采樣管路觀察粒子監測情況,若離線粒子計數器減少甚至為零,而在線監測點存在粒子且連續較多,則可判定為等動力采樣器原因導致粒子監測異常。

2.3環境因素

良好的潔凈環境是藥品灌裝質量的保障。為保持良好的潔凈環境,一般要達到以下幾個方面的要求:

(1）空調系統良好運行,以保持持續提供潔凈空氣,達到灌裝間對相鄰房間正壓的目的(一般高級別房間與低級別房間壓差10Pa,同級別灌裝間對外壓差大于5Pa）,且送風、回風和排風系流的啟閉應聯鎖并按順序操作,這樣可以避免空氣倒流,減少低級別房間塵埃對潔凈室環境造成污染。并根據潔凈級別設計相應換氣次數,以便及時帶走生產過程中產生的塵埃和粉塵,保持潔凈室環境的潔凈度。

(2）安裝FFU及高效過濾器,形成高效層流,采用垂直向下氣流流型,氣流風速控制在0.36～0.54m/s,同時過濾掉空氣中的塵埃。

通過以上維持良好潔凈環境的要求不難得知,潔凈區空調系統不能良好運行,將導致各潔凈級別間壓差失控、氣流流向紊亂:FFU風機運轉不平穩,無法提供持續穩定垂直向下的氣流流型:過濾器孔徑變大,無法過濾掉空氣中的塵埃。這些均會導致環境級別變差,懸浮粒子增加,進而導致懸浮粒子監測出現異常。

當粒子監測數據出現異常后,可采用安裝零過濾器和離線粒子計數器的方法來快速判斷是否為環境原因。

3懸浮粒子監測數據異常處理

粒子超標情況發生后,經過一段時間,數據能夠恢復到正常水平甚至是零,則表明該超標警報為正常使用時的環境警報。若這些數據為關鍵數據,則需對此數據超標進行調查說明。若粒子數據一直處于超標狀態,且無下降趨勢,則既有可能是環境原因,也有可能為設備原因。

3.1粒子計數器

3.1.1粒子計數器故障一般表現形式

(1）粒子計數器內部用于計數的光學器件受到大量顆粒或液體污染,無法對信號做出識別反應:

(2）測量腔激光發射和接收通路污染,粒子吸附在內壁上,導致使用過程中粒子脫落:

(3）激光源變弱導致無法真實監測粒子數據,此種情況出現后一般表現為監測數據比實際粒子數據偏少,不符合本次粒子監測數據異常情況。

在實際使用中,因污染而導致設備故障的情況比較常見。針對以上粒子計數器故障形式,可采取對粒子計數器內部進行清洗的方式進行處理。

首先了解下市面上廣泛使用的粒子計數器內部結構,如圖3所示。

其中激光接收通路3位置最易積塵,如圖4所示。

1一激光發射通路;2一采樣氣體進氣通路;

3一激光接收通路（處理激光反射）;4一采樣氣體出氣通路;

5一光敏元件;6一采樣倉體密封圖;7一凹透鏡（散射光聚焦）.

圖3粒子計數器內部結構示意圖

圖4激光接收通路

3.1.2粒子計數器內部清洗步驟

(1）清洗環境:A級或B級潔凈級別。

(2）清洗用具:經滅菌95%乙醇大于等于100mL:D5mm尖角、D5mm圓頭、D3mm尖角不掉絲可彎折棉簽(潔凈區專用棉簽）。

(3）清洗方法(在潔凈區操作臺上操作）:

1）取下粒子計數器測量腔蓋板,取出凹透鏡7使其面朝操作臺放置,防止二次污染,同時將采樣倉體密封圈6取出:2）對激光發射通路1和激光接收通路3易積塵部位,首先將D5mm尖角棉簽折彎90°、長度約1.5cm,將折彎好的棉簽浸泡酒精后伸入通道內進行往復清洗:3）用D5mm尖角棉簽浸泡酒精后對光敏元件5、采樣倉體密封圈6及密封圈凹槽內進行擦洗:4）用D3mm尖角棉簽浸泡酒精后由外至內對采樣氣體進氣通路2進行往復清洗:5）將D3mm尖角棉簽折彎90°、長度1.5cm,浸泡酒精后伸入采樣氣體出氣通路4內進行往復清洗,直至棉簽無明顯污跡:6）用D5mm圓頭棉簽浸泡酒精后對腔體內部進行擦拭,擦拭完畢后用潔凈壓縮空氣進行吹掃處理:7）用D5mm圓頭棉簽浸泡酒精后對凹透鏡(散射光聚焦）7表面進行擦洗,擦洗完畢后利用壓縮空氣吹掃處理,處理完畢后將其安裝回原位。

為保證粒子計數器在使用過程中監測數據的可靠性,需保證粒子傳感器測量的準確性。粒子計數器在清洗完成后需對其進行校驗,經校驗合格后方可使用。

3.2等動力采樣器

等動力采樣器在長期使用過程中不可避免地會發生積塵情況,再加上使用過程中的不當操作,將導致等動力采樣器被污染。當采樣器污染后,可采取有效方法對其進行清洗。

等動力采樣器清洗步驟如圖5所示。

在開始清洗之前,應采取人為干預的方式抖動采樣管路并記錄粒子數據。在清洗完成后,同樣應人為干預抖動采樣管路并記錄粒子數據。對清洗前后粒子監測數據進行對比,以確認等動力采樣器清洗的有效性,避免采樣管路對在線懸浮粒子監測過程產生影響。

從以上粒子監測數據出現異常的原因及處理分析可知,粒子監測數據出現異常的主要原因是采樣通路（等動力采樣器和粒子計數器）受污染,解決的根本在于減少采樣通路遭受污染和及時發現可能被污染的情況,這就要求結合實際使用情況提出預防措施。粒子計數器日常維保和使用過程中的注意事項如下:

（1）在潔凈室熏蒸消毒、噴灑清潔等產生大量顆粒污染的過程中,應注意確保傳感器不銹鋼保護殼緊閉,采樣頭蓋子蓋緊,真空系統停止運行:（2）在使用過程中,應每月對采樣器管路進行人為抖動,確認管路內部潔凈狀態,當出現粒子明顯增多時應及時清洗管路:（3）在粒子監測系統長時間（超10*）停止運行時,應將傳感器采樣頭蓋子蓋緊,防止空氣中粒子進入采樣器而存積:（4）當系統運行為一臺真空泵供兩個灌裝區粒子監測系統使用時,應盡量使兩個灌裝區粒子采樣頭蓋子為打開狀態:（5）當需從灌裝間拿出粒子計數器時,需及時將計數器的進氣口和出氣口密封（可使用保鮮膜或其他合適的材料）,以避免其內部受到污染。

3.3環境因素

潔凈室環境污染主要是由空調系統或高效層流異常工作引起。當空調系統導致粒子監測數據出現異常時,將出現多個粒子監測點數據異常,而高效層流一般只會引起單個粒子監測點數據異常,這就為近一步判斷粒子數據異常原因指明了方向。

對于空調系統工作異常,房間壓差將是最直接的反映,可通過房間壓差情況找到空調系統工作異常問題所在（一般為送、回風閥故障）。潔凈區可安裝環境監測系統,當房間壓差出現偏離時,系統將在第一時間發出警報,有助于潔凈環境得到更好的控制。

高效層流異常主要體現在FFU風機運轉速率降低、高效過濾器堵塞導致垂直向下風速降低,在灌裝過程中產生的懸浮粒子未能排走而漂浮進入粒子采樣器:高效過濾器出現破損而無法攔截懸浮粒子,從而導致粒子監測點數據異常。可通過定期檢測風速和對高效過濾器進行檢漏的方式發現問題,確保高效層流的正常運行。

同時,應對空調系統、高效層流所形成的潔凈環境進行定期驗證,以確保潔凈環境的性能。

4結語

潔凈區懸浮粒子監測對藥品灌裝工序質量的判斷具有直接作用,因此,懸浮粒子監測系統的良好運行就顯得尤為重要。這就需要結合現場系統的安裝、使用情況制訂對應的維護和使用標準,確保懸浮粒子監測系統不受外界影響,處于良好的工作狀態,從而使得藥品灌裝質量得到保障,藥品灌裝順利進行。